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Pharmacology

Concept

  1. 阐明药物与机体相互间作用的基本规律和原理。
  2. 指导临床合理用药，发挥药物的最佳疗效，减少不良反应的发生。
  3. 开发新药。
  4. 为中医药现代化提供研究方法。

History

Research methods

药物作用类型

  1. 局部作用和吸收作用 - Local action & Absorptive action 按药物作用部位可分为局部作用和吸 收作用。局部作用是指药物无吸收而在用药部位发挥的直接作用，如皮肤局部给药、局麻药的局部 麻醉作用、口服硫酸镁的导泻作用。吸收作用也称全身作用（general action），是指药物被吸收入血 后分布到机体各部位而产生的作用，如口服地高辛吸收后产生的强心作用，注射硫酸镁产生的抗 惊厥和降压作用。
  2. 原发作用和继发作用 - Primary action & Secondary action 按药物作用产生的先后可分为原发 作用和继发作用。原发作用又称直接作用（direct action），是指药物对机体首先产生的作用，如 地高辛口服吸收后直接作用于心脏，使心肌收缩力增强。继发作用又称间接作用（indirect action）， 是指由药物的原发作用引起的进一步作用，如地高辛增强心肌收缩力的作用可使心排血量增加， 从而使肾血流量增加而产生利尿作用。
  3. 对因治疗和对症治疗 - Etiological treatment & Symptomatic treatment 按药物治疗作用的 目的和效果，可分为对因治疗和对症治疗。对因治疗的用药目的在于消除原发致病因素， 也称治本，如乳痈化疗药物杀灭病原微生物治疗感染性疾病。对症治疗的用药目的在于消除或减 轻疾病症状，也称治标。如吗啡用于严重剧痛，阿司匹林用于发热。这种治疗不能消除病因，仅能解 除患者痛苦，但对病因未明或暂时无法根治的疾病是非常必要的。

药物作用规律

  1. 特异性与选择性 Specificity & Selectivity
  2. 两重性 - Duralism
  3. 量效关系 - Dose-effect relationship
  4. 构效关系 - Structure activity relationship

Mechanism of action

药物的作用机制可分为药物作用的受体机制和非受体机制

受体分布

受体广泛地存在于中枢神经系统和外周组织，既分布于突触后膜，又分布于突触前膜。根据 其在细胞的存在位置可分三类。

  1. 细胞膜受体 位于靶细胞膜上，如胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、阿片受体、组胺受 体及胰岛素受体等。
  2. 胞质受体 位于靶细胞的胞质内，如肾上腺皮质激素受体、性激素受体等。
  3. 细胞核受体 位于靶细胞的细胞核内，如甲状腺素受体。 有些受体还有亚型，有些细胞存在多种受体，各种受体具有特定的分布部位和特殊的功能。

受体特性

受体由于其结构的特殊性，以及数量和分布特点，从而形成了一些基本特性。

  1. 特异性（specificity） 一种受体能准确识别特定的配体并与其结合，产生特定的生理效应。 有时同一种受体星然可以为几种不同的对物所激动，但这些药物必然都有某一特定的结构。
  2. 敏感性（sensitivity）受体只占细胞体积极微小的一部分，且有些药物仅在 10^-12~10^-9 mol/L 时就能引起明显的生理效应。这一高度生理活性是由极微量的药物-受体复合物激活的一系列 生物化学员应克成的，放曼体具有很高的敏心准。
  3. 饱和性（saturality）能与配体结合并引起效应的受体数目有限，且在体内有特定的分布 点，当配体达一定浓度时，再增加配体浓度，受体的效应不再增加。
  4. 可逆性（reversibility）配体与受体结合是可逆的，从配体-受体复合物解离下来的配体仍 是原形，此时受体也恢复原有状态。
  5. 变异性（muliple-variation）表现在同一受体可分布在不同组织器官，且兴奋时产生不同 的效应。另外，多种受体还存在不同的亚型。有时一种药物可以与几种不同亚型的受体结合引起 效应，甚至与几种不同的受体结合引起效应。

药物与受体相互作用

不少药物通过与受体结合而产生效应。多数药物与受体上的受点结合是通过分子间的吸引 力（范德华氏力，Van der Waals force）、离子键、氢键形成药物受体复合物。由于这些键引力不大， 容易解离，为可逆性结合，故药物作用时间比较短暂。少数药物是通过共价键与受体形成复合物， 由于共价键结合牢固，不易解离，故药效持久。按修正后的占领学说，药物与受体结合后要引起生 理效应，须具备两个条件，即具有亲和力和内在活性。① 亲和力（affinity）是指药物与受体结合的 能力。作用性质相同的药物相比较，亲和力大者结合力强。② 内在活性（intrinsic activity）也称效 应力（efficacy），是指药物本身内在固有的，与受体结合后可引起受体激动产生效应的能力，是药物 最大效应或作用性质的决定因素。 与受体结合的药物，根据其结合后产生的反应，可分成三种类型。

  1. 激动药（agonist）或称兴奋药，指既有较强的亲和力，又有较强的内在活性的药物。这些 药物与受体结合能产生该受体兴奋的效应，如去甲肾上腺素与 a 受体结合引起血管收缩、血压 升高。
  2. 拮抗药（antagonist又称阻断药，bocker）指具有较强的亲和力，而无内在活性的药物。这 些药物与受体结合后不能产生该受体兴奋的效应，却因占据受体而拮抗激动药的效应。如阿托品 与 M 受体结合后，拮抗乙酰胆碱及毛果芸香碱的作用，表现出胃肠平滑肌松弛等。拮抗药按其作 用性质可分为竞争性和非竞争性两类：① 竞争性拮抗药（competitive antagonist）：可与激动药竞 争相同受体，其结合是可逆的。② 非统争性指抗药（noncompetitive antagonist）：能不可逆地作用于某些 部位而妨码激动药与受体结合，并措抗激动药的作用。
  3. 部分激动药(partial agonist), 指具有激动药和结抗药双罪特性的药物。这类药物的亲和力 较强，但内在活性弱，其单独应用时产生软弱的激动效应。若与激动药合用，随着其浓度增大，表现 出拮抗激动药的作用，使同浓度激动药的效应下降，须增大浓度才能达到最大效应。

Nerve System

传出神经系统的解剖学分类

传出神经系统分为自主神经系统（autonomic nervous system）和运动神经系统（somatic motor nervous systetn）。自主神经系统包括交感神经系统（sympathetic nervous system）和副交感神经系 统（parasympathetic nervous system），主要支配心肌、平滑肌和腺体等效应器；运动神经则支配骨骼 肌。自主神经从中枢神经系统发出后经过神经节中的突触（synapse）更换神经元，然后才到达所支 配的效应器。因此、有节前纤维和节后纤维之分。运动神经从中枢神经系统发出后，途中不更换神 经元而直接抵达所支配的骨骼肌

传出神经按递质分类

传出神经根据末梢释放的递质不同，可分为胆碱能神经（cholinergic nerve）和去甲肾上腺素能 神经（noradrenergic nerve）。胆碱能神经兴奋时，末梢释放乙酰胆碱（acetylcholine,ACh），包括运 动神经、交感神经和副交感神经的节前纤维，全部副交感神经节后纤维及少数交感神经节后纤维 （如支配汗腺分泌和骨餡肌血管的神经）。去甲肾上腺素能神经兴奋时末梢释放去甲肾上腺素 （noradrenaline, NA，或 norepinephrine, NE），包括大部分交感神经节后纤维

突触结构

传出神经神经元与神经元之间，以及神经元与效应器官之间的衔接处称为突触，电子显微镜显示传出神 经末梢与次一级神经元或效应器间并不直接相连，其中间有宽 15~1000 nm 的间隙，称为突触间隙（synapuc cleft）。传出神经末梢靠近间隙的细胞膜称为突触前膜，效应器（或次一级神经元）靠近间隙的细胞膜称为突触 后膜。突触是由突触前膜、突触间隙和突触后膜所组成的。正常情况下，当神经冲动到达神经末梢时，突触前 ．膜即释放出传递信息的化学物质—递质，然后通过突触间隙兴奋突触后膜上相应受体而影响效应器的活 动，这一过程称为化学传递。去甲肾上腺素能神经末梢分为许多细微的神经分支，分布于平滑肌细胞之间，其 分支都有连续的膨胀部分呈稀疏串珠状，称为膨体（varicosity）。每个神经元约有 3 万个膨体，每个膨体则含有 1000 个左右囊泡（vesicle），囊泡内含有高浓度的 NA；胆碱能神经末梢囊泡内则含大量 ACh，囊泡为递质合成、 转运和储存的重要场所；运动神经末梢内靠近突触前膜处也有很多囊泡，内含大量 ACh，在其突触后膜还有许 多皱褶，其中充满了水解乙酰胆碱的胆碱酯酶。

递质

早在 100 年前，科学家们对神经与神经间或神经与肌肉间的冲动传递就已开始争论，其焦点是上述冲动传 递是电传递还是化学物质传递。1921 年德国科学家 Loewi 在著名的离体双蛙心灌流实验中发现，当迷走神经 兴奋时，可以释放一种物质，这种物质能抑制另一个蛙心的收缩，后于 1926 年证明这种抑制物质就是乙疏胆碱 。而对于交感神经，直到测定微量儿茶酚胺的特异性化学和生物学方法建立后，Von Euler 才在 1946 年证实哺乳类交感神经及其效应器内存在的拟交感物质为去甲肾上腺素。至此，传出神经系统的化学传 递学说才臻于完善。这一学说已为形态学、生理学、生物化学和药理学等学科的各种研究所证实。

乙酰胆碱 (acetylcholine, Ach)

乙酰胆碱主要在胆碱能神经末梢合成，由胆碱和乙酰辅酶 A （acetylcoenzyme A） 在胆碱乙酰化酶（choline acetylase）的催化下合成，并转运到囊泡中储存，部分则以游 离形式存在于胞质中。当神经冲动到达时，突触前膜对 Ca’t 通透性增高，Ca’t 大量内流，使囊泡膜 前移与突触前膜相融合并胞裂外排（exocytosis）。每一冲动可促使几百个囊泡排空，释放到突触间 隙，胞裂外排（或胞吐），与突触后膜上的胆碱受体结合，并使效应器产生生理效应。ACh 作用的消 失主要是在释放后数毫秒內被突触何隙的胆碱酯酶水解力胆碱和乙酸。其中 1/3 ～ 1/2 的胆碱又 可被神经末梢摄取，供再合成 ACh

去甲肾上腺素 (noradrenaline, NA)

去甲肾上腺素主要在去甲肾上腺素能神经末梢的膨体内合成。酪氨酸（tyrosine, Tyr）是合成 NA 的基本原料，从血液进入神经元后，在酪氨酸羟化酶催化下生成多巴（dopa），再经多巴脱羧酶 作用生成多巴胺（dopamine, DA），然后进入囊泡内，经多巴胺 β 羟化酶的催化转化为 NA，并与 ATP 和嗜铬蛋白结合储存于囊泡中。在肾上腺髓质中大部分 NA 在苯乙胺-N-甲基转移酶的作 用下进一步甲基化生成肾上腺素。在上述参与递质合成的酶中，酪氨酸羟化酶是限速酶。当神统 冲动到达去甲肾上腺素能神经末梢时，通过胞裂外排的方式，将囊泡中所含的 NA、ATP、嗜铬颗粒 蛋白和多巴胺阝羟化酶等一起排入突触间隙。释放到突触间隙中的 NA 有 75%～ 90%迅速通过突 触前膜摄取入神经末梢内，并再摄取入囊泡中储存（摄取 1）。这种依赖于胺泵的主动转运过程，是 该递质作用终止的主要方式。神经末梢内囊泡外 NA 可被线粒体膜所含单胺氧化酶（MAO）所灭 活。非神经组织如心脏、平滑肌等也能摄取 NA（摄取 2），摄取后被细胞内儿茶酚氧位甲基转移酶 （COMIT）和 MAO 所灭活。此外，尚有少量 NA 从突触间隙扩散到血液中，最后主要被肝肾组织中 的 COMT 和 MAO 所灭活。代谢物最终大部分形成 3-甲氧-4-羟扁桃酸（VIMA）从尿中 排出。

胆碱受体（cholinergic receptor）

胆碱受体是能选择性地与 ACh 结合的受体，又可分为 M 胆碱受体和 N 胆碱受体。

  1. M 胆碱受体 又称 M 受体，对毒草碱（muscarine）敏感，主要分布在节后胆碱能神经纤维所 支配的效应器细胞膜上。近年来发现 M 受体又可分为五种亚型，但其生理功能和药理作用明确的 是M1、M2和M3三种亚型 M1受体主要分布于胃壁细胞、神经节和中枢神经系统，其选择性阻断药为哌仑西平(pirenzepine)。 M2受体主要分布在心脏、脑（间脑、脑桥）、自主神经节、平滑肌，其选择性阻断药为 tripitramine。 M3受体主要分布于外分泌腺、平滑肌、血管内皮、脑、自主神经节，其选择性阻断药为达非那新 （darifenacin）。
  2. N 胆碱受体 又称 N 受体，对烟碱（nicotine）敏感，主要分布在神经节细胞、骨骼肌细胞和 中枢神经系统。N 受体又分为 NM 受体和 NN 受体。位于神经节的 N 受体为 NM 受体，它可选择性 地被六甲双铵（hexamethonium，C6，又称六烃季胺）所阻断。位于骨骼肌上的 N 受体为 NM 受体， 它可选择性地被筒箭毒碱（tubocurarine）所阻断。

肾上腺素受体（adrenergic receptor）

肾上腺素受体能选择性地与去甲肾上腺素或肾上腺素结合，肾上腺素受体又可分为两大类：

  1. α肾上腺素受体 简称 α受体，又可分为α1和α2受体。 α1 受体能被哌唑嗪（prazosin）阻断，主要分布在血管平滑肌、瞳孔开大肌、心脏和肝脏。 α2 受体能被可乐定（clonidine）激动，并为育亨宾（yohimbine）阻断，主要分布在血管平滑肌、血 小板、脂肪细胞、去甲肾上腺素能和胆碱能神经末梢。 2.β肾上腺素受体 简称β受体，可分为三种亚型。 β1 受体能为多巴酚丁胺（dobutamine）选择性激动，阻断药为美托洛尔（metoprolol），主要分布 于心脏、肾小球旁系细胞。 β2 受体选择性激动药为特布他林（terbutaline），阻断药为布他沙明（butoxamine），主要分布于 平滑肌、骨骼肌、肝等。 β3 受体主要分布在脂肪细胞，包括普萘洛尔（propranolol）在内的多数阝受体阻断药不能阻断 β3受体，尚无选择性激动药和阻断药。

多巴胺受体（dopamine receptor）

多巴胺受体是能选择性地与DA 结合的受体，又分为两种亚型，位于肾、肠 系膜、心脏血管平滑肌及心肌的多巴胺受体为 D1受体，外源性多巴胺主要激动D1受体，用于治疗 休克。位于交感神经节及突触前膜的多巴胺受体为D2受体。

Adrenomimetic drugs - 拟肾上腺素

| 拟肾上腺素药（adrenomimetic drugs） 是一类药理作用和化学结构与肾上腺素或去甲肾上腺素 相似的胺类药物，故又称拟交感胺类药（sympathomimetic amines）。该类药物的作用机制主要是 激动肾上腺素受体或促进肾上腺素能神经末梢释放递质，从而产生肾上腺素样作用。拟肾上腺素药可 分为主要兴奋 a 受体、B 受体、a、B 受体和 a.B 及 DA 受体的药物，代表药物分别为去甲肾上腺 素、异丙肾上腺素、肾上腺素和多巴胺，主要影响心血管系统，可用于心血管疾病和休克的治疗及抢 救。其中，肾上腺素可用作过敏性休克的首选，还可用于心脏停搏、支气管哮喘等；异丙肾上腺素可 用于心脏停搏、房室传导阻滞、支气管哮喘及感染性休克；去甲肾上腺素由于血管收缩作用过强，目 前仅限用于早期神经源性休克；多巴胺因能扩张肾血管，可用于各种休克。

Adrenaline - 肾上腺素

[体内过程]

[药理作用] 兴奋 α 和 β 受体，属于 α 和 β 受体兴奋药

  1. 心脏
  2. 血管
  3. 血压 静脉注射肾上腺素的典型血压变化为：给药后迅速出现明显的在压作用，而后出现微弱的降 压作用。若业先给予有 a 受体阻断作用的药物（如鎮丙暌），再给肾上服素，此时由于昆受体作用占 优势，使升庄在用转为降压作用，称火对肾上腺素作用的翻转
  4. 平滑肌 可兴奋支气管平滑肌上的民，受体而使支气管平滑肌舒张，当气管处于痉李状态 时，作用明显。另外还可兴奋支气管黏膜层和黏膜下层肥大细胞上的 B 受体，抑制肥大細胞释 政组胶和其他过敏介质，以及兴奋支气曾黏膜上的 α 受体，使黏膜血管收缩，毛细血管的通透性降 低，有利于消除支气管黏膜水肿
  5. 代谢肾上腺素可使机体的代谢增强，组织的耗氧量显著增加（20%~30%），体温升高。

[临床应用]

  1. 心脏骤停 可用于溺水、麻醉意外、手术意外、药物中毒、传染病和心脏传导阻滞等引起的 心脏停，具有起搏作用。应用肾上腺素做心室内注射时，必须同时采取心脏按压、人工呼吸、纠正 酸中毒等措施。对电击引起的心脏停搏，应配合使用除器或利多卡因等药物除颤
  2. 过敏性休克 治疗过敏性休克的首选药，休克时，由于心脏抑制和小血管扩张、毛细血 管通處旺棉加，那环血健降低，导致血压下降；同前由于文气管痉率，可出现呼吸困难等症状。你 上腺素可兴奋 a 受体，收缩小动脉和毛细血管，降低通透性；同时兴奋 B 受体，改善心功能；另外 兴奋 B 受体可缓解支气管痉挛和减少过敏介质释放。总之，应用肾上腺素，可迅速级解过敏性休 克引起的心跳微弱、血压下降、喉头和支气管黏膜下水肿及支气管平滑肌痉挛引起的呼吸困难等 症状
  3. 支气管哮喘能解除哮喘时的支气管平滑肌痉挛，还可以抑制组织和肥大细胞释放过敏物 质，并可通过对支气管黏膜血管的收缩作用，减轻气管水肿和渗出，控制支气管哮喘的急性发作， 皮下或肌内注射数分钟后起效。因不良反应严重，仅用于因支气管痉率所致的严重呼吸困难及支 气管哮喘急性发作。
  4. 与局麻药配伍肾上腺素加入局麻药注射液中配伍使用，可收缩局部血管，延缓局麻药的 吸收，延长局麻作用时间，减少其吸收中毒的可能性。一般局麻药中加入肾上腺素的浓度为 1/250000，一次用量不宜超过 0.3mg。但在肢体远端部位如手指、足趾、耳部、阴茎等处手术时，局 麻药物中继少加入肾上腺素，以免引起局部组织敏血坏死。
  5. 局部止血 当熱黏酸和齿眼出血时，可将浸有 04%肾上腺素的纱布填塞出血处、以达到收 缩血管而止血的目的。

[不良反应]

一般不良反应为心悻、柯躁、头痛和血压升高等，大剂量时。受体兴奋过强使血 压剧升，有诱发脑出血的危险，老年人应当慎用。当民受体兴奋过强，心肌耗氧量增加，可引起心 肌缺血和心律失常，甚至纤颤。

[禁忌症]

高血压、器质性心脏病、脑动脉硬化、糖尿病和甲状腺功能亢进症等患者禁用。

麻黄碱 - ephedine

是从中药麻黄中提取的生物破，现已人工合成。其化学性质稳定，口服有 效，易透过血脑屏障，大部分以原形经肾脏排泄，小部分经氧化脱胺失活。消除缓慢，作用持久，一 次给药维持 3~6 h。麻黄碱可直接兴奋 α1,α2,β1,β2 受体，并能促进 NA 释放，同接发挥 NA 样作用

Dopamine, DA - 多巴胺 是去里肾上腺素、肾上腺素生物合成的前体，药用的是人工合成品。

[药理作用]

主要兴奋 a.B，受体及多巴胺受体，对 B 受体作用微弱。

  1. 心脏 高浓度的多巴胺能兴奋心脏的 B，受体，还能促进肾上腺素能神经末梢释放 NA，使心 肌收缩力加强，心排血量增加；一般剂量对心率影响不大，大剂量可加快心率而诱发心律失常，但 作用较弱。
  2. 血管和血压 治疗量的多巴胺能激动皮肤、黏膜血管的 a 受体，收缩血管，并激动肾、肠系 讓和冠状血管上的多巴胺受体，舒张血管，但对 B 受体作用微弱，总体表现为对外周阻力影响不 大。由于该药在增加收缩压的同时对舒张压影响不大，会导致脉压增大。大剂量多巴胺 则可明显兴奋心脏和收缩血管，收缩压和舒张压均明显上升。血管收缩和血压升高的作用可被 a 受体阻断药酚妥拉明所拮抗。
  3. 肾脏 多巴胺能兴奋肾血管多巴胺受体，舒张肾血管，使肾血流量和肾小球滤过率增加，尿 量增加。同时多巴胺还能直接兴奋肾小管上的多巴胺受体，产生排钠利尿作用。但大剂量时，由于 兴奋肾血管 a 受体，使肾血管明显收缩，反使肾血流量减少，尿量减少。

[临床应用]

用于治疗各种休克，适用于心肌梗死、创伤、内毒素败血症、心脏手术、肾功能衰 竭、充血性心力衰竭等引起的休克综合征，以及补充血容量后休克仍不能纠正者，尤其伴有少尿及 周围血管阻力正常或较低的休克。此外，还可与利尿药合用治疗急性肾功能衰竭。由于可增加心 排血量，也可用于洋地黄和利尿药无效的心功能不全。

[不良反应]

一般较轻，偶见恶心、呕吐。剂量过大或滴注过快，可出现心动过速、心律失常 等，一旦出现，应减慢滴速或停药。

精神病早期表现：

Antipsychotic drugs - 抗精神病药

Antidepressive drugs - 抗抑郁药

Antianxiety drugs - 抗焦虑症药

Analgesics - 镇痛药

| 镇痛药是一类通过激动脑内阿片受体，消除和缓解疼痛的药物，包括阿片生物 碱类镇痛药、人工合成的阿片类镇痛药和其他镇痛药。吗啡具有强大的镇痛作用， 反复应用有明显的依赖性和呼吸抑制。哌替啶、芬太尼、安那度、喷他佐辛、强痛定 和二氢埃托啡等，依赖性较轻。哌替啶可代替吗啡用于镇痛和心源性哮喘，还可用 于麻醉前给药和人工冬眠。美沙酮除用于剧痛外还可用于吗啡和海洛因的脱毒治 疗。喷他佐辛依赖性极小，用于慢性剧痛。阿片受体拮抗药纳洛酮可用于阿片类 药物的急性中毒。

Morphine - 吗啡

[体内过程]

[药理作用]

  1. 中枢神经系统
  2. 外周作用

[临床应用]

  1. 疼痛
  2. 心源性哮喘
  3. 腹泻

[不良反应]

[禁忌症]